behind your national flag is content in your own language.

  • argetine
  • australia
  • belgium
  • brazil
  • canada
  • denmark
  • germany
  • united-kingdom
  • estonia
  • finland
  • ireland
  • israel
  • italy
  • latvia
  • netherlands
  • new-zealand
  • austria
  • poland
  • spain
  • czech-republic
  • sweden
  • switzerland
Estonia
a1-antitrüpsiini puudulikkus
Kirjutas Alan Altraja
Reede, 23 September 2011 15:11
PDF Prindi Saada link

a1-antitrüpsiini puudulikkus
Alan Altraja
professor, Tartu Ülikooli Kopsukliiniku juhataja
e-post: See e-posti aadress on kaitstud spämmirobotide vastu. E-posti aadressi nägemiseks peab olema JavaSkripti kasutamine olema lubatud.
Üldteoreetiline taust
a1-antitrüpsiin (AAT, a1-AT), tuntud ka kui a1-proteaasi inhibiitor (a1-PI) on 52 kDa 394 aminohappejäägist koosnev glükoproteiin, kuulub nn. ägeda faasi proteiinide hulka, mida sünteesitakse peamiselt maksas 1, 2, väiksemal hulgal ka kopsu epiteelrakkudes 3, 4, alveolaarmakrofaagides ja tsirkuleerivates monotsüütides 5. AAT ülesandeks on mitmete seriinproteaaside inhibeerimine, ent tema tähtsaimaks märklauaks on neutrofiilide elastaas (mille suhtes on tal kõrgeim assotsiatsioonikonstant) 6, 7, vähemal määral katepsiin G ja proteinaas 3 8. AAT pääseb tsirkulatsioonist kudedesse difusiooni teel, kopsudes on tema üheks põhifunktsiooniks kopsukoe põhiaine, peamiselt elastiini kaitsmine aktiveeritud neutrofiilidest pärineva elastaasi proteolüütilise toime eest. Muude kahjustavate tegurite (sigaretisuitsu või kahjustavate ja toksiliste gaaside ning osakeste kroonilise sissehingamise) puudumisel tulevad terve inimese AAT normaalsed plasmakontsentratsioonid selle ülesandega suurepäraselt toime 9. Seevastu ensüümide liigne aktiivsus, mida AAT inhibeerib, võib AAT puudulikkuse korral põhjustada iseloomulikku, noores eas kujunevat kopsuemfüseemi, kuid võib esile kutsuda paljusid teisigi kroonilisele obstruktiivsele kopsuhaigusele (KOK) omaseid sündmusi nagu limanäärmete hüperplaasia ja lima hüpersekretsioon 10. Ent AAT defitsiit ei põhjusta ainult kopsuemfüseemi. AAT defitsiidi teatud variantide korral võivad muteerunud geenide produktid ebaõigest struktuurist johtuva selektiivse sekretsioonidefekti tõttu peetuda inklusioonidena oma sünteesipaigas – maksarakkude endoplasmaatilises retiikulumis ning põhjustada seeläbi hepatiiti, varajast (sageli lapseea) maksatsirroosi, hepatoomi ning isegi hepatotsellulaarset kartsinoomi 1, 11, 12.
AAT on kodeeritud SERPINA1(PI, OMIM 107400) geeni poolt, mis paikneb 14. kromosoomi pikas õlas (14Q31-32.3). Tal on kirjeldatud üle 100 kodominantselt päranduva geneetilise variandi 1, 12, millest ca 20 resulteeruvad AAI plasmataseme alanemises. See tähendab, et kuigi inimesel on AAT plasmakontsentratsioon tugevas sõltuvuses AAT variandist, on see määratud siiski AAT geeni mõlema alleeli poolt sõltumatult 1 (Tabel 1). AAT variantide ajalooline nomenklatuur põhineb AAT valgu liikumiskiirusel tärklisegeelis 8, 13. Keskmise kiirusega liigub normaalne variant M (medium), tuntumad variandid on veel S (slow), Z (very slow) ja F (fast). AAT alleelid jagunevad funktsionaalselt 4 gruppi 8, 12:
1) Normaalsed alleelid, mis tagavad AAT plasmakonstentratsiooni vahemikus 20-53 μmol/L (0,8-2,2 g/L nefelomeetrilisel mõõtmisel), siia kuulub enamik normaalseid M alleele ja Xchristchurch alleel;
2) Nn. AAT defitsiidiga seotud alleelid, mis viivad AAT plasmakontsentratsiooni alla 20 μmol/L. Nende hulgas on tuntuim Z alleel (glutamiinhappe asendumine lüsiiniga positsioonis 342), mis moodustab 95% kliiniliselt diagnoositud AAT defitsiidiga juhtudest. Seejuures on ZZ homosügootidel plasma AAT tase 18±5% normaalsest. Sageduselt järgnevad S alleel (glutamiinhappe asendumine valiiniga positsioonis 264, mille korral plasma AAT tase on 40% normaalsest) ja mõned AAT defitsiidiga seonduvad mittenormaalsed M alleelid (Mmalton jt.);
3) Nn. null-alleelid (QO), kus puudub täiesti kas geen, mRNA süntees või AAT valgu süntees katkeb;
4) Nn. „düsfunktsionaalsed alleelid: F, Pittsburgh’i alleel (seotud antitrombiin 3 aktiivsusega ja hemorraagilise diateesiga) ning mõned M ja Z variandid.
Rahvusvaheliste juhtnööride järgi ja eelkõige kliinilise tähenduse seisukohast on AAT fenotüübid otstarbekas jaotada kolme kategooriasse 1, 13:
1) inimesed normaalse fenotüübiga, enamasti MM homosügoodid, kellel on normi piiridesse jääv plasma AAT tase ja kellel puudub AAT-st tingitud emfüseemi või maksahaiguse risk (M sisaldavatel heterosügootidel, näiteks MZ-l, on kirjeldatud emfüseemiriski mõningast suurenemist, samuti kolestaatilist ikterust ja maksatsirroosi 1);
2) inimesed normist madalama, kuid siiski määratava AAT plasmatasemega (levinud variandid on SZ ja ZZ, lisanduvad homo- ja/või heterosügoodid mittenormaalsete M-alavariantide osalusega), kellel on kindel risk emfüseemi või maksahaiguse arenguks; eriti tugevat seost maksahaigusega on näidatud ZZ-homosügootidel 1, 12 (Tabel 1);
3) haruldased indiviidid puuduva geeniga (null-null, tuntud ka kui QO), kellel on väga kõrge risk emfüseemi või maksahaiguse arenguks (Tabel 1).
a1-antitrüpsiini puudulikkuse epidemioloogia

AAT defitsiit on suhteliselt tavaline, kuid klinitsistide poolt jätkuvalt tugevalt aladiagnoositud seisund 12. Olulist AAT defitsiiti esineb laias laastus ühel inimesel 2000-5000 seast 1, 12, 13. Epidemioloogiliste uuringutega on välja selgitatud erinevate AAT fenotüüpide levimus, plasmakontsentratsiooni sõltuvus fenotüübist ja kopsuemfüseemi tekke risk (Tabel 1).
Tabel 1. a1-antitrüpsiini [a1-proteaasi inhibiitori (a1-PI)] plasmakontsentratsiooni sõltuvus fenotüübist, fenotüüpide levimus ja kliiniline tähendus. Modifitseeritud allikatest 1, 12, 14.
Fenotüüp Levimus (%) Plasmakontsentratsioon Emfüseemi risk
μmol/L g/L*
MM 91 20-53 1,5-3,5 Üldine taust
MS 6,1 18-52 1,1-3,4 Üldine taust
MZ 2,7 17-33 0,9-2,1 Üldine taust
SS 0,1 15-33 1,0-2,0 Üldine taust
SZ 0,1 8-16 0.75-1,2 20-50%
ZZ 0,02 2,5-7 0,20-0,45 80-100%
Null-null Haruldane 0 0 100%
*Mõõdetud nefelomeetrilisel meetodil. Radiaalse immunodifusiooni meetodil määratuna on väärtused 1,6 korda suuremad 1.
Kuigi AAT mittenormaalse fenotüübiga indiviidide hulk on tunduvalt suurem, nähtub tabelist 1, et AAT defitsiidist põhjustatud kindla emfüseemi risk (arvestatud on ka emfüseemi tekke tõenäosust SZ ja ZZ variantide korral) hõlmab suurusjärgus 0,05% elanikkonnast, mis Eesti populatsiooni kohta teeb mitte vähem kui ca 700 inimest. Nimetatud suurusjärk on kooskõlas ka 588985731 elanikku 21 Euroopa riigist, kaasa arvatud Baltimaid, hõlmanud uuringu tulemustega 15, mille järgi on ZZ, SZ, SS, MZ ja MS esinemissagedusteks vastavalt 0,02%, 0,10%, 0.11%, 2,77% ja 6,23%. Peab aga arvestama, et panlobulaarse emfüseemi patogeneesi seisukohast olulise AAT variandi ZZ esinemissagedus on Eestis ja Liivimaal, nagu ka Lõuna-Skandinaavias, tublisti kõrgem kui Euroopas keskmiselt (Eestis ZZ levimus 1/1728 elaniku kohta ja SZ levimus 1/1636 elaniku kohta, Euroopas keskmiselt vastavalt 1/4727 ja 1/1051) 15-17. Kõiki nimetatud proportsioone arvesse võttes võiks AAT defitsiidist põhjustatud emfüseemiga patsientide koguarv Eestis olla ligikaudu 1000. Kahjus aga diagnoositakse Eestis AAT defitsiidiga patsiente jätkuvalt vaid sporaadiliselt ja üksikuid. Ilmselt on põhjuseks probleemi madal teadvustatus tervishoiutöötajate seas, mis viib selleni, et AAT määratakse patsientide vereplasmas jätkuvalt liiga harva. Võimalused on aga AAT plasmakontsentratsiooni määramiseks olemas paljudes biokeemia laboratooriumides üle Eesti. Genotüübi määramine on rutiinselt kasutuses SA Tartu Ülikooli Kliinikumi Ühendlabori Geneetikakeskuses (Oru 3, 51005 Tartu; tel. +372 7 422 167, telefaks +372 7 422 168). AAT määramise näidustused on toodud järgnevas lõigus.
a1-antitrüpsiini defitsiidist põhjustatud sündroomid ja kliiniline pilt

Kopsukahjustuse sündroomid. AAT defitsiit on seotud noores eas kujuneva panlobulaarse kopsuemfüseemi, kroonilise bronhiidi ja bronhiektaasidega 8. AAT protektiivne lävi, millest madalamad plasmakontsentratsioonid assotsieeruvad emfüseemi tekkega, on 11 μmol/L (0,5 g/L nefelomeetrilisel meetodil ja 0,8 g/L radiaalse immunodifusiooni meetodil mõõdetuna). AAT defitsiidist põhjustatud emfüseem on patoloogiliselt panatsinaarne, kuna põhjus peitub vereringest difundeeruva olulise antiproteaasi difuusses defitsiidis kopsukoes. Emfüseemi teket ja KOK arengut soodustab tugevalt suitsetamine, mis paljudel juhtudel lisab tsentriatsinaarse emfüseemi komponendi ja maskeerib esialgse panatsinaarse variandi selgepiirilist manifesteerumist. On tõenäoline, et suitsetamine suurendab KOK tekke tõenäosust ka nendel AAT variantidel (näit. MZ, MS), mille puhul mittesuitsetamise korral oleks KOK tekke tõenäosus samaväärne nn. „loodusliku fooniga“. Suitsetamise olulisust emfüseemi tekkes rõhutab seegi asjaolu, et isegi SZ patsientidel, kes ei suitseta, ei tarvitse emfüseemi ja KOK risk olla suurem kui tervetel kontrollisikutel 18. Põhjus peitub selles, et suuremal osal SZ patsientidest (vt. ka tabel 1) jääb AAT plasmakontsentratsioon (11-14 µmol/L) emfüseemi eest kaitsvale tasemele. AAT defitsiidist põhjustatud emfüseem kujuneb välja varakult ja on pahatihti diagnoositav enne 45. eluaastat, sageli palju varemgi (joonis 1). Kuigi meie patsientide hulgas leidub palju suitsetajaid, äratab emfüseem, mis on tekkinud ilma oluliste KOK riskiteguriteta, alati AAT defitsiidi kahtluse. AAT defitsiidist tingitud panatsinaarsele emfüseemile on veel iseloomulik bibasilaarne hüpertransparentsus, s.t. emfüseem haarab algul enam kopsude alumisi osasid. AAT defitsiidist põhjustatud KOK haigete hulgas on leitud mõnevõrra kõrgemat astma või vähemalt reversiibelse obstruktsiooni esinemist 19, samas on võimalik ka normaalne kopsufunktsioon (peamiselt, ent mitte ainult asümptomaatilistel patsientidel) 8.
AAT defitsiidi esinemist patsiendi kliinilise leiu põhjusena toetab muul viisil seletamatu maksahaigus, nekrotiseeriv pannikuliit, anti-proteinaas 3 (c-ANCA)-positiivne vaskuliit (Wegener’i granulomatoos), emfüseemi, bronhiektaasiatõve, maksahaiguse või pannikuliidi perekonnaanamnees või bronhiektaasiatõbi ilma kindla etioloogiata.
Diskussiooni on tekitanud AAT variandi MZ seosed kopsuemfüseemiga. Variandi MZ esinemissageduseks Euroopas on 1/36 elaniku kohta (Eestis1/22 kohta tänu Z alleeli suuremale levikule) 15. On arvatud, et MZ patsientidel on KOK tekke risk suhteliselt väike ning neil ei pruugi tekkida võrreldes tervete (MM) isikutega olulisi probleeme 20. MS patsientidel (levimus Euroopas ja Eestis vastavalt 1/16 ja 1/41) 15 ei teki tavaliselt olulisi kopsuprobleeme 1. Uurides AAT defitsiidi levikut KOK diagnoosiga haigete seas, on leitud, et ZZ levimus KOK üldpopulatsioonis on 1-4,5% ja MZ levimus 18,8% 1.
Kõik haigusjuhud, mille korral esineb eespoolkirjeldatud muutusi, peaksid äratama meditsiinitöötajates AAT defitsiidi kahtluse ja innustama määrama kõigepealt AAT taseme patsiendi plasmas. Kuna AAT defitsiidi seos bronhiektaasidega on tunduvalt nõrgem kui emfüseemiga (ühe uuringu andmetel esines bronhiektaase 11.3%-l ZZ homosügootidel 21, teise järgi ei erinenud AAT defitsiidi esinemissagedus bronhiektaatikutel ja mitte-bronhiektaatikutel 22), soovitatakse AAT defitsiidile suunatud uuringute tegemist üksnes nendes olukordades, kus bronhiektaasiatõvele ei ole muud ratsionaalset seletust. Kuna AAT defitsiidiga isikutel lasuvad ohtlikud terviseriskid, millest mitmeid saab maandada teadliku arstliku tegevuse ning arsti-patsiendi koostööga (suitsetamisest loobumine), on olulisel kohal AAT geneetilise uuringud.
lungs-ee
Joonis 1. 38–aastane meespatsient a1-antitrüpsiini puudulikkusega (ZZ variant). Näha on emfüseem, mis on selgelt enam väljendunud alasagarates ja peaks arsti mõttekäiku suunama a1-antitrüpsiini puudulikkuse testimise suunas.
Maksahaigused. Hepatiit, maksatsirroos ja hepatoom on omased AAT defitsiidi vormidele, mida iseloomustab AAT intrahepaatiline polümerisatsioon (Z, Mmalton ja Siiyama) 12. Laste maksatsirroosi risk on ZZ fenotüübi korral ligikaudu 12% 21 kuni 50% 23. Vastsündinute hepatiidi risk ulatub 4%-ni ja hepatoomi risk 3,3%-ni 21. Maksarakulise kartsinoomi arenemist on kirjeldatud 34%-l tsirroosiga patsientidest 24. ZZ fenotüübi ja maksahaiguste vahelise tugeva seose tõttu tuleb AAT suhtes testida kõiki patsiente, kellel on „muuga seletamatu” maksahaigus, olenemata patsiendi vanusest.
Pannikuliiti esineb ca 0,1%-l AAT defitsiidiga indiviididest 25, peamised fenotüübid on ZZ 26, SZ 27 ja SS 28 (selle puhul esinevad kolmandikul patsientidest nahas traumade kohal valulikud sõlmed). Vahetevahel on diagnoosiks vajalik biopsia, mille leiuks on normaalse koega vahelduvalt esineva rasvnekroosi piirkonnad 12.
Anti-proteinaas 3 (c-ANCA)-positiivne vaskuliit on seotud samuti peamiselt AAT Z alleeliga (5,6-17,6% c-ANCA-positiivse vaskuliidiga haigetest, mida on 3-9 korda rohkem kui tervetel indiviididel) 1, 29.
a1-antitrüpsiini defitsiidi ravivõimalused
Erinevalt KOK ravist traditsiooniliste võtetega võimaldab sekkumine molekulaarsel alusel mitte tegeleda tagajärgedega, vaid loob aluse AAT defitsiidist tingitud haiguse kõikide aspektide mõjutamiseks. Kaasaegsed ravivõimalused hõlmavad AAT asendusravi, AAT polümerisatsiooniprotsesside blokeerimist hepatotsüütides, geenitraapiat ja tüvirakkude kasutamist. Maksasiirdamine, mis asendab organi, kus toodetakse valdav osa AAT-st, on kuratiivne eeldusel, et protseduur võetakse ette enne kopsuhaiguse väljakujunemist.
AAT substitutsiooniteraapia on näidustatud patsientidele, kellel on kindlaks tehtud emfüseemi tekkeks vajalikust tasemest madalam plasma AAT kontsentratsioon. Peab aga arvestama, et kuna AAT asendusravi ei taasta juba kahjustunud kopsu, vaid üksnes pidurdab emfüseemi 8 ja tõenäoliselt ka muude AAT defitsiidist tulenevate ilmingute progresseerumist, ei ole otstarbekas rakendada seda ülikallist ravivõimalust terminaalse kopsukahjustusega patsientidele (FEV1 <30-35% eeldatavast). Maailmaturul on saadavad inimese AAT preparaadid parenteraalseks kasutamiseks 8. On tehtud uuringuid ka AAT manustamiseks inhalatsiooni teel, kuid suur osa AAT-st ei läbi siiski epiteeli barjääri 30. Rekombinantsed AAT derivaadid on käesoleval ajal katsetusjärgus 8.
AAT polümerisatsiooniprotsesside blokeerimiseks hepatotsüütides (vajalik eeskätt Z alleeli sisaldavate variantide korral) on testitud erinevaid keemilist tšaperone 8. Tüvirakuteraapia vajab veel arendamist enne kliinilist kasutust 8. Põhimõte seisneb selles, et olles liikunud maksa, diferentseeruvad tüvitakud AAT tootmiseks võimelisteks rakkudeks, mille edasine transplanteerimine AAT defitsiidiga haige organismi võiks resulteeruda normaalses AAT produktsioonis. Alternatiivselt on mõeldav tüvirakkude diferentseerumine kopsudes II tüüpi alveotsüütideks 31.
Kokkuvõte
AAT defitsiit on laialtlevinud geneetiline häire, mis viib panlobulaarse kopsuemfüseemi, KOK ja maksatsirroosi varasele väljakujunemisele ja mille levimus Eestis on kõrgem kui Euroopas keskmiselt, kuid mis on meil tugevalt aladiagnoositud (patsientide arv Eesti territooriumil peaks olema ligikaudu 1000). AAT defitsiidi diagnostikameetodid on Eestis kättesaadavad, vaja oleks üksnes AAT defitsiidi kui probleemi teadvustamist ja populariseerimist. Oluline on AAT defitsiidiga patsientide teavitamine ja üleskutsumine suitsetamisest loobuma, sest vaid sellel viisil saab kõige efektiivsemalt vältida praegustes tingimustes emfüseemi progresseerumist. Perspektiiv, et peagi osutub võimalikuks Eestis ka ATD substitutsiooniteraapia, on lootustandev.
Kasutatud kirjandus
  1. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(7):818-900.
  2. Koj A, Regoeczi E, Toews CJ, Leveille R, Gauldie J. Synthesis of antithrombin III and alpha-1-antitrypsin by the perfused rat liver. Biochim Biophys Acta 1978;539(4):496-504.
  3. Cichy J, Potempa J, Travis J. Biosynthesis of alpha1-proteinase inhibitor by human lung-derived epithelial cells. J Biol Chem 1997;272(13):8250-5.
  4. Venembre P, Boutten A, Seta N, Dehoux MS, Crestani B, Aubier M, et al. Secretion of alpha 1-antitrypsin by alveolar epithelial cells. FEBS Lett 1994;346(2-3):171-4.
  5. Mornex JF, Chytil-Weir A, Martinet Y, Courtney M, LeCocq JP, Crystal RG. Expression of the alpha-1-antitrypsin gene in mononuclear phagocytes of normal and alpha-1-antitrypsin-deficient individuals. J Clin Invest 1986;77(6):1952-61.
  6. Carrell RW, Jeppsson JO, Laurell CB, Brennan SO, Owen MC, Vaughan L, et al. Structure and variation of human alpha 1-antitrypsin. Nature 1982;298(5872):329-34.
  7. Travis J, Salvesen GS. Human plasma proteinase inhibitors. Annu Rev Biochem 1983;52:655-709.
  8. Wood AM, Stockley RA. Alpha one antitrypsin deficiency: from gene to treatment. Respiration 2007;74(5):481-92.
  9. Carrell RW, Lomas DA. Alpha1-antitrypsin deficiency--a model for conformational diseases. N Engl J Med 2002;346(1):45-53.
  10.  Stockley RA. Alpha 1-antitrypsin: more than just deficiency. Thorax 2004;59(5):363-4.
  11. Hussain M, Mieli-Vergani G, Mowat AP. Alpha 1-antitrypsin deficiency and liver disease: clinical presentation, diagnosis and treatment. J Inherit Metab Dis 1991;14(4):497-511.
  12. Stoller JK, Aboussouan LS. Alpha1-antitrypsin deficiency. Lancet 2005;365(9478):2225-36.
  13. Luisetti M, Seersholm N. Alpha1-antitrypsin deficiency. 1: epidemiology of alpha1-antitrypsin deficiency. Thorax 2004;59(2):164-9.
  14. Brantly M. Alpha-1 antitrypsin genotypes and phenotypes. In: Crystal RG, ed. Alpha-1 antitrypsin deficiency: biology, pathogenesis, clinical manifestations, therapy. Marcel Dekker 1996;New York:45–59.
  15. Blanco I, de Serres FJ, Fernandez-Bustillo E, Lara B, Miravitlles M. Estimated numbers and prevalence of PI*S and PI*Z alleles of alpha1-antitrypsin deficiency in European countries. Eur Respir J 2006;27(1):77-84.
  16. Beckman L, Sikstrom C, Mikelsaar A, Krumina A, Kucinskas V, Beckman G. alpha1-antitrypsin (PI) alleles as markers of Westeuropean influence in the Baltic Sea region. Hum Hered 1999;49(1):52-5.
  17. Uibo R, Parik J, Maaroos HI, Samloff IM. Alpha 1-antitrypsin allo- and phenotypes in gastric and duodenal ulcer. Scand J Gastroenterol Suppl 1991;186:105-7.
  18. Turino GM, Barker AF, Brantly ML, Cohen AB, Connelly RP, Crystal RG, et al. Clinical features of individuals with PI*SZ phenotype of alpha 1-antitrypsin deficiency. alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;154(6 Pt 1):1718-25.
  19. Eden E, Hammel J, Rouhani FN, Brantly ML, Barker AF, Buist AS, et al. Asthma features in severe alpha1-antitrypsin deficiency: experience of the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry. Chest 2003;123(3):765-71.
  20. Hersh CP, Dahl M, Ly NP, Berkey CS, Nordestgaard BG, Silverman EK. Chronic obstructive pulmonary disease in alpha1-antitrypsin PI MZ heterozygotes: a meta-analysis. Thorax 2004;59(10):843-9.
  21. Larsson C. Natural history and life expectancy in severe alpha1-antitrypsin deficiency, Pi Z. Acta Med Scand 1978;204(5):345-51.
  22. Cuvelier A, Muir JF, Hellot MF, Benhamou D, Martin JP, Benichou J, et al. Distribution of alpha(1)-antitrypsin alleles in patients with bronchiectasis. Chest 2000;117(2):415-9.
  23. Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med 1976;294(24):1316-21.
  24. O'Brien ML, Buist NR, Murphey WH. Neonatal screening for alpha1-antitrypsin deficiency. J Pediatr 1978;92(6):1006-10.
  25. McElvaney NG, Stoller JK, Buist AS, Prakash UB, Brantly ML, Schluchter MD, et al. Baseline characteristics of enrollees in the National Heart, Lung and Blood Institute Registry of alpha 1-antitrypsin deficiency. Alpha 1-Antitrypsin Deficiency Registry Study Group. Chest 1997;111(2):394-403.
  26. Edmonds BK, Hodge JA, Rietschel RL. Alpha 1-antitrypsin deficiency-associated panniculitis: case report and review of the literature. Pediatr Dermatol 1991;8(4):296-9.
  27. Chng WJ, Henderson CA. Suppurative panniculitis associated with alpha 1-antitrypsin deficiency (PiSZ phenotype) treated with doxycycline. Br J Dermatol 2001;144(6):1282-3.
  28. Pinto AR, Maciel LS, Carneiro F, Resende C, Chaves FC, Freitas AF. Systemic nodular panniculitis in a patient with alpha-1 antitrypsin deficiency (PiSS phenotype). Clin Exp Dermatol 1993;18(2):154-5.
  29. Esnault VL, Testa A, Audrain M, Roge C, Hamidou M, Barrier JH, et al. Alpha 1-antitrypsin genetic polymorphism in ANCA-positive systemic vasculitis. Kidney Int 1993;43(6):1329-32.
  30. Gorin AB, Stewart PA. Differential permeability of endothelial and epithelial barriers to albumin flux. J Appl Physiol 1979;47(6):1315-24.
  31. Wang D, Haviland DL, Burns AR, Zsigmond E, Wetsel RA. A pure population of lung alveolar epithelial type II cells derived from human embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2007;104(11):4449-54.
Viimati uuendatud Reede, 23 September 2011 16:50
 
antitrypsindeficiency.org © 2011 | Privacy Policy!