Il Deficit di alfa1-antitripsina (AATD) è una malattia autosomica recessiva, che aumenta il rischio di sviluppare vari tipi di patologie tra le quali, di maggior rilievo sociale, quella polmonare (BPCO, enfisema) e quella epatica (cirrosi, carcinoma epatico). L'Alfa1-antitripsina (AAT) è una glicoproteina monomerica che appartiene alla famiglia delle SERPINE (SERine Protease INhibitor). Il gene codificante (SERPINA1 o PI-Protease Inhibitor) ha una dimensione di 12.2kb, è situato sul cromosoma 14 in posizione q31-32.3 ed è organizzato in sette esoni, 4 dei quali codificanti . La proteina codificata comprende 394 aminoacidi, con il sito attivo corrispondente alla metionina 358-serina 359 (2) . Essendo una Serpina, l’AAT inibisce una serie di serin proteasi, ma il bersaglio principale è l’elastasi neutrofila (NE), un enzima rilasciato dai neutrofili responsabile della proteolisi di molti componenti della matrice extracellulare, tra cui l’elastina. Quando i neutrofili vengono attivati, l’elastasi neutrofila viene rilasciata nel tessuto polmonare, dove, se non inibita, svolge l’azione proteolitica. I normali livelli plasmatici di AAT (100-200 mg/dl con misurazione nefelometrica), sono sufficienti per proteggere i polmoni dall’attacco di NE, grazie all’interazione tra i siti attivi delle due proteine che ne determina l’inattivazione (interazione suicida). La patogenesi del deficit di alfa1-antitripsina è direttamente correlata alle mutazioni del gene SERPINA1, che è altamente polimorfico. Sono state infatti identificate più di 120 varianti genetiche strettamente associate a specifici livelli plasmatici della proteina che vengono così ereditati in maniera codominante. Per ragioni cliniche, le varianti di AAT sono state classificate in tre gruppi principali: varianti normali (caratterizzate da livelli plasmatici di AAT entro i valori di riferimento della popolazione generale), varianti deficitarie (caratterizzate da ridotti livelli plasmatici ed associate ad un aumentato rischio di sviluppo di patologie polmonari ed epatiche), varianti Null (indicate come Q0, caratterizzate da livelli plasmatici non rilevabili ed associate ad un forte rischio di enfisema).

Le due varianti deficitarie più comuni nella popolazione caucasica sono PI*S e PI*Z. La maggior prevalenza di variante PI*Z è stata riscontrata nei paesi Europei nord-occidentali (frequenza genica media 0.014), con punte in Scandinavia meridionale, Danimarca, e Paesi Bassi. La prevalenza di PI*Z diminuisce gradualmente attraverso i paesi europei in direzione nord-ovest/sud-est. La distribuzione di PI*S è invece più omogenea rispetto a quella di PI*Z. La frequenza maggiore di PI*S è stata trovata nell’Europa meridionale (frequenza genica media 0.056), con picchi nella penisola Iberica (frequenza genica >0.14). La prevalenza di PI*S diminuisce seguendo il gradiente sud-ovest/nord-est (6). Studi epidemiologici recenti sottolineano quanto una malattia rara come il deficit di AAT sia, in realtà, una condizione sotto-diagnosticata e uno dei più comuni disordini ereditari gravi a livello mondiale. Tra le varie cause che rendono questa patologia sotto-diagnosticata, la principale è senza dubbio la sua classificazione come BPCO (broncopneumopatia cronica ostruttiva) che, confondendosi per ciò che attiene il fenotipo clinico nella grande maggioranza di soggetti BPCO con livelli normali di AAT, ritarda la diagnosi di AATD. La penisola Italiana è considerata una regione a media/bassa prevalenza di AATD; l’allele deficitario Z è più frequente nelle regioni settentrionali e decresce scendendo verso sud, mentre l’allele S ha una distribuzione più omogenea. Vale poi la pena osservare come in Italia ci sia un’elevata frequenza di varianti deficitarie rare (il 20% circa dei casi di AATD severo possiede almeno un allele di questo tipo), che possono essere diagnosticate in seguito al sequenziamento del gene.

Programma Nazionale per lo Screening di AATD

Dal 1996 è attivo in Italia un Programma Nazionale di Screening per AATD. Si tratta di uno screening mirato, ossia è rivolto a soggetti con sospetto deficit ereditario di AAT, perciò, secondo le linee guida internazionali:

• pazienti adulti sintomatici con enfisema, BPCO o asma con ostruzione incompleta e reversibile delle vie aeree;
• individui con inspiegabile patologia epatica; individui asintomatici ma con ostruzione persistente delle vie respiratorie, diagnosticata sulla base di test di funzionalità respiratoria, ed esposti a fattori di rischio (fumo di sigaretta, esposizione a polveri);
• adulti con pannicolite necrotizzante.
• soggetti con evidenza di familiarità della patologia.

Nel 2003 il “Centro per la Diagnosi del Deficit ereditario di Alfa1-antitripsina” presso la Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo di Pavia è diventato il Centro di Riferimento nazionale per questa patologia. A partire da tale data, il personale del Centro ha messo a punto una tecnica di screening per AATD basata sul Dried Blood Spot (DBS), costituito dall’adsorbimento della goccia di sangue su uno speciale filtro di carta. Questo tipo di prelievo presenta il vantaggio di essere semplice e veloce da eseguire da parte dell’operatore, di non richiedere attrezzature particolari e, soprattutto, di ridurre al minimo i disagi del paziente; inoltre non sono necessari particolari accorgimenti per la conservazione e la successiva spedizione dei campioni al centro di screening, che può avvenire con posta ordinaria.   Questo consente un evidente ampliamento del bacino di utenza coinvolgendo, in tal modo, anche zone che in precedenza non avevano la possibilità di accedere a questo servizio, coprendo così l’intero territorio italiano. E’ stata inoltre progettata un’apposita scheda di screening, denominata AlphaKit^TM, che permette la raccolta del materiale ematico su filtro unitamente ai dati del paziente e viene utilizzata dal 2006 per l’invio dei campioni da analizzare al nostro Centro. L’utilizzo unitamente ai metodi diagnostici all’avanguardia, in grado di fornire tutti i risultati (qualitativi e quantitativi) necessari per la diagnosi dell’AATD, utilizzando unicamente DBS, hanno permesso un considerevole aumento dei campioni inviati, ampliando così il bacino di utenza e coinvolgendo tutte le regioni italiane. Questo risultato ha permesso un costante arruolamento pazienti nel Registro Italiano per il deficit di Alfa1-Antitripsina che attualmente conta circa 300 pazienti, un numero rilevante se consideriamo la scarsa prevalenza del disordine nel nostro Paese, ma verosimilmente solo la “punta dell’iceberg” di una patologia sotto-diagnosticata, dal momento che gli studi epidemiologici più recenti stimano che i soggetti affetti da AATD siano in Italia 3.000!

Per la richiesta di informazioni o di AlphaKit^TM, contattare:

Dott. Maurizio Luisetti – Dott.ssa Ilaria Ferrarotti

Centro per la Diagnosi del Deficit ereditario di Alfa1-antitripsina

Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio – Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo

P.le Golgi 19, 27100 Pavia

This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it    This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it

I soggetti con deficit di alfa1-antitripsina e lori familiari possono dal 2001 avvalersi del supporto a tutto campo (informativo, psicologico, divulgativo, aggregativo, di costante pressione a livello istituzionale, di supporto alla ricerca scientifica) dell’Associazione Nazionale ALFA1-AT, ONLUS. Tra le altre attività si segnalano: lo screening di popolazione dei comuni di Bovegno e Pezzaze, l’organizzazione del III Congresso Mondiale dei Pazienti a Roma, la pubblicazione di una rivista dedicata (Alfabello), la partecipazione a vari congressi scientifici. Per adesioni e/o informazioni rivolgersi a: Associazione Nazionale ALFA1-AT Via G. Galilei, 24 Sarezzo 25068 BS, This e-mail address is being protected from spambots. You need JavaScript enabled to view it , www.alfa1at.org, tel. 3357867955, fax 030 89004